越来越怪

亲爱的，你的压力太大。其实你没什么大问题。我们给你开点抗抑郁的药。

——20世纪60年代，巴里?马歇尔（BarryMarshall）关于对女性胃炎，癌前病变的治疗

20世纪80年代逐渐释放出的对香烟的规范力量，将烟草烟雾归为强致癌物质，这是癌症预防的重大胜利之一。但这也同样突显了癌症流行病学的一块重要空白。统计学自身的特征决定了它对癌症风险因素的鉴别是描述性的，而不是机理性的：它们描述了关联性而非因果，而且还要依靠某种程度上的储备知识。与之矛盾的是，如果通过传统的“病例对照”实验研究来确定一种未知的致癌因素，流行病学家必须要知道该问什么问题。即使是多尔和希尔，在设计他们经典的病例对照实验和预期研究时，也依赖于几十年甚至数百年以来（如果算上约翰?希尔的宣传册）有关烟草和癌症的知识。

但是这并没有降低病例对照方法的神奇力量。例如在20世纪70年代早期，科学家通过一系列研究，明确认定一种危险因子可导致少见但致命的叫作“间皮瘤”（mesothelioma）的癌症。对间皮瘤的病例组和对照组的比较可以看出这种癌症在某些行业中较为流行：如绝缘设备安装工、消防员、造船工、加热设备操作员及橄榄石挖矿工。正如波特氏癌症和阴囊癌一样，由于这种罕见的癌症发生在稀有行业，所以统计学方法很快就鉴定出了这种癌症的致病因素是与石棉的接触。随后，侵权诉讼和联邦监管迅速跟进，接触石棉的职业迅速减少，从而降低了间皮瘤的发生风险。

年，另一个类似的研究确定了一种更为罕见的致癌物，称为己烯雌酚的合成激素药物。20世纪50年代，己烯雌酚被大量地应用于预防孕妇早产（尽管它在这方面的益处还有待证实）。一代人之后，就在人们怀疑患阴道癌和子宫癌的女性与其接触雌激素有关时，一个特别的现象呈现在人们面前：这些女性并没直接接触过这类化学药品，反倒是她们的母亲曾经有过。致癌物跳过了一代人。它并没有作用在服用己烯雌酚的女性身上，却导致曾在她们的子宫内接触过该药物的女儿们患上癌症。

但是，如果对引发癌症的行为或与致癌物的接触毫不知情将会怎样？如果对间皮瘤的自然史或雌激素与阴道癌的关联知之甚少，又怎么会去询问患者的职业史，或者他们是否接触了石棉和雌激素？能否凭借致癌物的固有特性取代对受癌症折磨的人群进行的统计分析而率先发现致癌物呢？

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20世纪60年代晚期，伯克利细菌学家布鲁斯?埃姆斯（BruceAmes）在研究另一个毫不相关的课题时，碰巧做到化学致癌物的测试。埃姆斯当时正在研究沙门氏菌（Salmonella）的突变。沙门氏菌和其他细菌一样，拥有可以让其在某些特定环境下生长的基因——比如在一个仅有半乳糖作为糖源的培养基中，只有携带“消化”半乳糖基因的细菌才能存活。

埃姆斯观察这些基本基因的突变可决定培养皿中细菌的生长与否。假设一类不能在半乳糖上生长的沙门氏菌，可以通过一种基因突变促成这种生长；而且一旦能够生长，单个细菌会在培养皿上形成小的菌落。埃姆斯通过计算菌落的数量，就可以量化实验中的突变率。如果接触某种物质的细菌产生了6个这样的菌落，而接触另一种物质的细菌可以产生60个。那么就意味着，第二种物质有十倍的能力引起基因改变，既十倍的突变能力。

现在，埃姆斯可以通过测试成千上万种化学物质创建一个囊括增加突变率的化学物质（诱变剂）的目录。在完善这一目录的过程中，他有了重大发现：实验中评定为诱变剂的化学试剂也同样是致癌物。比如染料衍生物，是人类已知的强致癌物质，可使细菌产生数百个菌落。X射线、苯化合物、亚硝基衍生物，全都能引起大鼠和小鼠的癌症。埃姆斯的测试具有一切优秀测试的特征，把无法观察、无法测量的量转换为可观察、可测量的量。20世纪20年代杀死“镭女孩”的无形X射线，现在可以在培养皿中的回复体菌落中现身了。

埃姆斯的测试并不完善。不是每种已知的致癌物在测试中都有结果：在不能生长沙门氏菌的培养皿上喷洒己烯雌酚或石棉并没有产生大量的突变菌（与此相反，进行测试的几家烟草制造商发现，烟草烟雾的化学成分确实引起了细菌突变，这个呈阳性的结果让他们大惊失色，迅速将其隐匿）。尽管有缺陷，埃姆斯的测试仍然在纯描述性防癌研究和机理性防癌研究之间建立了重要联系。埃姆斯提出，致癌物有一个共同且独特的功能特性：它们改变基因。埃姆斯无法看穿现象背后的深层原因：为什么诱导突变的能力与引发癌变的能力有关？但是他论证了致癌物可以经由实验发现——不再是通过调查人类的病例组和对照组进行回顾性地探究，而是用简单明确的生物监测，前瞻性地确定引起突变的化学物质。

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事实证明，化学物质并不是唯一的致癌物，埃姆斯的测试也不是发现病原体的唯一途径。20世纪60年代末，在费城工作的生物学家巴鲁克?布隆伯格（BaruchBlumberg）发现：由人类肝炎病毒引起的慢性郁积性炎症也可致癌。

20世纪50年代，布隆伯格在牛津大学学习生物化学时，对研究人口中基因变异的人类遗传学产生了兴趣。当时，传统的人类生物学研究主要集中在收集人类的解剖标本并进行测量和分类；而布隆伯格想收集、测量和分类人类的基因，并把人类的基因突变与对疾病的易感性联系起来。

布隆伯格很快就发现问题在于缺乏供测量和分类的人类基因。50年代，细菌遗传学仍处于起步阶段，甚至在很大程度上，人们还没发现DNA的结构和基因的本质；甚至没有观察和分析过人类基因。唯一可查的人类基因变异线索来自一次偶然的观察。血液中有一种叫作血液抗原的蛋白质，它在个体间呈现多样化，且在家族内遗传，因而暗示了这类变异来自遗传。这种血液蛋白可用相对简单的方法在人群之间进行测试和比对。

布隆伯格开始到世界各地搜寻血液，他这个月在非洲富拉尼（Fulani）的部落居民中抽取血清，下个月又在巴斯克采集牧羊人的血。年，布隆伯格在国家卫生研究院短暂任职之后来到费城癌症研究所（后来改名为福克斯?蔡斯癌症中心），开始系统性地整理他已编目的血液抗原变体，期望能把它们与人类疾病联系起来。这是一种奇妙的反向研究法，就像是翻遍字典找到一个词，然后再找适合这个词的谜面。

其中，有一种血液抗原引起了他的兴趣，这种抗原出现在一些澳大利亚土著居民身上，而且经常在亚洲和非洲人群中发现，但在欧美却极其罕见。布隆伯格怀疑这种抗原是在家族内代代相传的古老遗传因子，把它命名为“澳大利亚抗原”，简称为“澳抗”（Au）。

年，布隆伯格的实验室着手详细地描述这种原住民抗原。没过多久他就注意到一个奇怪的相关性：携带有澳抗的个体往往都患有慢性肝炎。经病理学研究发现，这些发炎的肝脏，经历了反复的慢性受伤和修复，即某些部位的细胞死亡，其他部位补偿性地尝试修复肝细胞，由此导致肝脏伤痕累累、皱缩，直至衰竭，这种情况称之为慢性肝硬化。

古老的抗原和肝硬化之间的联系，意味着肝脏疾病的遗传易感性——这一理论本会把布隆伯格引向漫漫歧途。但是，一个偶然事件推翻了这一理论，彻底改变了布隆伯格的研究进程。他的实验室一直追踪研究新泽西州一位有心理疾病的年轻人。最初该男子的澳抗为阴性，但是在年夏天的一系列血液抽检中，他的血清突然转变为澳抗阳性。肝功能检查确诊他为急性爆发性肝炎。

但是与生俱来的基因是怎么突然引起血清转化并引起肝炎的呢？毕竟，基因通常并不随意改变。布隆伯格关于遗传性变异的漂亮理论就这样被一个丑陋的事实推翻了。他明白澳抗不可能是人类基因的遗传性变异。实际上，他很快就发现澳抗既非人类蛋白也非血液抗原，而是漂浮在血液中的一种病毒蛋白，是感染的标志。新泽西州的病人被这种微生物感染，因此澳抗阴性才转变为阳性。

于是布隆伯格立即着手分离造成感染的生物体。到20世纪70年代初，他和一群合作者共同萃取出一种新病毒颗粒，称之为乙型肝炎病（HBV）这个病毒的结构很简单，“近似圆形……直径大约44纳米，是感染人类最小的DNA病毒”，但是它简单的结构却藏有异常复杂的行为。对于人类来说，HBV感染可引起广谱性的疾病，包括从无症状感染到急性肝炎，再到肝脏的慢性硬化。

这种人类新病毒的发现，引发了流行病学家如火如荼的行动。到年，日本研究员（随后也加入了布隆伯格的团队）发现此病毒可以通过血液传播。在输血之前，先以人们熟悉的血清中的早期生物标志之一澳抗体做血液筛检，就可阻断血液感染，从而降低患乙型肝炎的风险。

不久后，另外一种与HBV有关的疾病出现了。它是亚洲和非洲的部分地区所特有的一种致命的、潜伏性肝癌，通常源于患有慢性病毒感染数十年，已经遍布疤痕、灰白无血色的肝脏。当人们用经典的统计学方法比较肝细胞癌的病例组和对照组时，发现HBV的慢性感染和与之伴随的肝细胞的反复损伤和修复是明显的危险因素，感染病例组患癌率大约是未感染组的5～10倍。因此，HBV是一种致癌物，一种活的致癌物，可以从一个宿主传播到另一个宿主①。

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HBV的发现使国家癌症研究所颇感难堪。该研究所花费了大量资金针对特殊癌症病毒项目，给数千只猴子注射了人类癌症提取物，却从没发现一种与癌症相关的病毒。反倒是一位研究原住民抗原的遗传人类学家发现了流传甚广且和常见人类癌症相关的病毒。布隆伯格敏锐地意识到了国家癌症研究所的尴尬处境和自己在研究中的机缘巧合。为了避免矛盾，他于年明智地离开了国家卫生研究院。他跨学科的好奇心触犯了“科研机构中学科划分的严格性”，而其中最严重的恐怕就是致力探寻癌症病毒的国家癌症研究所。对癌症病毒理论最强烈的热衷者来说，更糟糕的是布隆伯格的病毒本身并非癌症的主因；而肝细胞中的病毒引起的炎症，以及相伴多次的细胞死亡和修复才是造成癌症的罪魁祸首，这对病毒直接导致癌症的观点是个沉重打击。②

但是布隆伯格没有时间反复思索这些冲突。他并没有用理论去研磨病毒与癌症的关系，而是作为一名实用主义者，马上带领团队投入到HBV疫苗的研究之中。年，他的团队设计出一种疫苗。像血液检查策略一样，这种疫苗当然没有在癌症发生后改变它的进程，但它却能大幅降低未感染者的易感性。布隆伯格因此创立了从病因到预防的关键环节。他鉴定出了病毒致癌物，发明了感染前的检测方法，并且创造了阻挠其传播的方式。

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新发现的“可预防的致癌物”中，最奇怪的不是病毒或化学物质，而是一种细胞生物体——细菌。年，布隆伯格的乙肝疫苗开始在美国进行临床试验这一年，医院的初级住院医师巴里?马歇尔和胃肠病学家罗宾?沃伦（RobinWarren）开始调查胃炎的病因，这种病症常常导致胃溃疡或胃癌。

几个世纪以来，胃炎被含糊地归咎于压力和精神衰弱（普遍使用“消化不良”这个词代表暴躁、脆弱的心理状况）。引申的解释即是胃癌是精神压力所导致的癌症，这本质上是盖伦提出的阻塞性忧郁症的现代版。

但沃伦深信胃炎的真正病因是一种未知的菌种，依据医学信条判断，这种生物体不能在胃腔恶劣的酸性环境中生存。沃伦写道：“自大约一百年前的细菌医学早期开始，就教育学生细菌不能在胃内生长。当我还是个学生时，这个说法人尽皆知，不值一提。这好像以前人们所说的它是‘广为人知的事实’、‘每个人都知道地球是平的’一样。”

沃伦根本没有理会这个所谓“地球是平的”的医学信条。他在检查患胃炎或胃溃疡的病人的活体组织时，发现在胃部溃疡的火山坑状的凹陷部位叠加着一层模糊的蓝色物质。继续仔细观察这个浅蓝层，看到了充盈其中的螺旋生物体。

这是否是他的想象？沃伦确信，这些生物体代表了细菌的新物种，是它们引起了胃炎和胃溃疡。但他不能用任何形式的培养板、培养皿或培养物分离出这些细菌。别人看不到这些生物体，沃伦也培养不出这些生物体；整个蓝色异型生物在胃部凹处生长的理论，听来有点科幻小说的味道。

相比之下，巴里?马歇尔对此并没有一贯的主张。他是澳大利亚卡尔古利（Kalgoorlie）地区一名锅炉制造工和护士的儿子，毕业于珀斯（Perth）的一所医学院，是一位未经历练、资历尚浅的研究员，正在寻找研究项目。他被沃伦的数据迷住（尽管他对这一幻影般的未知的细菌联系抱怀疑态度），开始收集溃疡病人的牙刷，然后把收集到的物质铺开在培养皿中，期望能长出细菌。但结果与沃伦一样一无所获。几周之后，马歇尔的培养皿在培养箱中堆积起来，经过几天的检测后，就被大批丢掉。

机缘出现在年的复活节。这是一个异常忙碌的周末，医院，因此马歇尔忘记检测培养板，把它们留在了培养箱中。当他想起来去检测时，发现琼脂上长出了半透明的小珍珠状的菌落。这段长时间的保温培养过程至关重要。在显微镜下看到的细菌是一种微小的、生长缓慢而且脆弱、带有螺旋尾巴的生物体。这一物种从未出现在微生物学家的描述中。沃伦和马歇尔把它叫作“幽门螺旋杆菌”（Helicobacterpylori）。螺旋（Helicobacter）形容其外观，幽门（pyloru）来自拉丁语的“看门人”，描述它的位置靠近胃部的出口。

但是单凭证明该细菌的存在或者是它与溃疡的关系，还不足以证明就是它导致了胃炎。科赫的第三个基本原理规定，要认定一种生物体是导致疾病的真正元凶，必须在它进入新宿主时也会引发此病。马歇尔和沃伦把该细菌注入猪身上，并进行连续的内窥检查。但是，猪的胃并没有溃疡。以人做实验违背医学伦理，但是重达30多公斤的猪也不乐意接受每周的内窥检查。那么怎么证明一种新的、还未定性的菌种感染人类后会引起胃炎，从而导致癌症呢？

年7月，马歇尔的实验停滞不前，经费申请也迟迟未批，最后他孤注一掷，开始在自己身上实验：“实验那天早上，我没有吃早饭……两小时之后，尼尔?诺克斯（NeilNoakes）刮下已经培养了四天的幽门螺旋杆菌，溶在碱性蛋白胨液体中（一种使细菌成活的肉羹）。我滴水未进。上午10点，尼尔递给我毫升的大烧杯，里面盛着大概四分之一的棕色的浑浊液体。我一口喝下去，然后继续绝食。肚子咕噜噜叫了几声，是细菌？还只是因为我饿了？”

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马歇尔“不只是饿了”。他在喝下浑浊的细菌培养物的几天后，患上了重病，症状是恶心、呕吐、夜间盗汗、发冷。他说服同事给他做了一系列活体检查，并记录下病理变化。他被诊断出有高度活跃的胃炎，细菌密集地覆盖在他的胃和下方溃烂的贲门上，这正与沃伦在其病人身上发现的一致。7月末，马歇尔以沃伦为共同作者向《澳大利亚医学杂志》（MedicalJournalofAustralia）提交发表了以自己为病例的报告。文中写道：“一位普通志愿者已经吞下了该生物体的纯培养液。”批评家终于缄口沉默了。幽门螺旋杆菌被无可争议地认定为胃部炎症的病因。

幽门螺杆菌和胃炎之间的联系提出了细菌感染和慢性炎症引起胃癌的可能性③。实际上，到20世纪80年代晚期，已经有几项流行病学研究把幽门螺杆菌诱导的胃炎同胃癌联系起来。同时，马歇尔和沃伦测试了抗生素疗法（包括用已摒弃的炼金用的铋制剂），从而创造出对幽门螺杆菌感染的强效多重药物治疗④。在胃部发生幽门螺杆菌感染的多发地区日本西海岸进行的随机试验表明：抗生素治疗减少了胃溃疡和胃炎。

然而，抗生素治疗癌症的效果更为复杂。清除青年男女体内感染的幽门螺杆菌，可减少胃癌的发病率。但对于老年患者来说，体内慢性胃炎已郁积了数十年，慢性炎症可能已经发展到即使清除也无济于事的程度了。若要预防癌症，就应该采纳奥尔巴赫的建议：尽早抑制癌症的前驱症状。

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巴里?马歇尔咽下致癌物，在他自己胃里创造癌前状态的“实验”虽然是一种极端行为，但也反映出癌症流行病学家日益强烈的急躁和沮丧。制定预防癌症的有力战略显然来自对病因的深刻理解，鉴定出致癌物不过是迈向它的第一步。为了提出抗癌的成功策略，不仅仅需要知道什么是致癌物，还要知道致癌物能做什么。

但是，从布隆伯格到埃姆斯，再到沃伦和马歇尔的迥然不同的观察，却无法简单地拼凑成一套能够自圆其说的癌变的理论。己烯雌酚、石棉、辐射、肝炎病毒和胃部细菌怎么聚合到一起，在不同人群和不同器官中制造同一种病理状态？另一位吞下未知毒物的人可能会这样说：致癌物的病因清单似乎已变得“越来越不可思议”。

癌症病因的多样性令人震惊，在所有的疾病之中绝无仅有。糖尿病是一种有错综表现形式的复杂疾病，但从根本上仍是胰岛素信号异常的疾病。冠心病是由破裂和发炎的动脉粥样硬化斑块堵塞心脏的血管造成的。但是，要描述癌症的统一机理似乎完全无从下手。除了细胞异常的失调分裂之外，癌症还有什么共同的病理学机理？

要回答这个问题，癌症生物学家必须回到癌症的起源，回到一个细胞发生恶性转化的第一步，即癌的发生。

①20世纪70年代，哈拉尔德?楚尔?豪森（HaraldzurHausen）也发现了另一种病毒——HPV，它能引起宫颈癌。接种抗某种HPV菌株的疫苗，可使患宫颈癌的风险可大大降低。

②HBV可以导致未硬化的肝患癌，这个病毒现在也被认为有直接的致癌作用。

③幽门螺杆菌与几种癌症有关，包括胃腺癌和与粘膜相关的淋巴癌。

④马歇尔后来用这一疗法治疗自己，消除了感染。

蜘蛛网

我们必须从癌症的早期诊断获得癌症治疗的实质性进步。

——约翰?洛克哈特-马默里年

针对人类癌症的问题，当务之急除了寻找一种广谱治疗法之外，还需要找到一种方法，在癌症呈现临床表征之前就发现它的存在。

——西德尼?法伯给埃塔?罗森松（EttaRosensohn）的信，年11月

这位女士，您做过“巴氏涂片”了吗？

——年，《纽约阿姆斯特丹新闻报》（TheNewYorkAmsterdamNews）

《巴氏涂片论》一文

癌变的过程是长期而缓慢的——循序渐进、按部就班地从早期损伤变为完全恶性的细胞，这一进程启发了人们另一种预防癌症策略的想法。如果的确如奥尔巴赫所预测的那样，癌症的诞生是一种缓慢无力的过程，那么或许人们能够在其早期阶段干预这一进程，攻击“前癌”而非攻击癌症。那么，人们能否在癌变的过程中阻止它？

很少有科学家像乔治?巴帕尼古拉（GeorgePapanicolaou）一样，细致地研究了癌细胞的早期转变。巴帕尼古拉是纽约康奈尔大学希腊籍的细胞学者，身体健壮、个子不高，衣着正式、举止老派；他在雅典和慕尼黑学习过药学和动物学，年来到纽约。他下船之际，身无分文；虽然想在一家医疗实验室找份工作，但为了生计沦落到在第33大街的金贝尔商店卖地毯。经过几个月荒诞不经的工作之后（人人都说他是一个糟糕的地毯销售员），巴帕尼古拉获得了康奈尔大学的研究员职位，但这项工作也像卖地毯一样离谱：他被指派去研究豚鼠的月经周期，这种动物在经期既不会明显地出血，也不会排出剥落的组织。巴帕尼古拉学会了运用鼻窥器和棉签从豚鼠体内刮取子宫颈细胞，把它们以薄薄的水状涂敷到载玻片上。

他发现这些细胞像手表的分针，随着荷尔蒙在动物体内周期性地起落，豚鼠子宫颈内的这些细胞也周期性地改变形状和大小。巴帕尼古拉能够以它们的形态作为指导，准确地预测它们的月经周期，而且往往能够精确到天。

20世纪20年代晚期，巴帕尼古拉将这一技术运用到临床病人当中。（他的妻子玛丽亚，据称每日都接受子宫颈涂片检测，这无疑是其坚强婚姻的鲜明体现。）和豚鼠的情况一样，巴帕尼古拉发现，人体子宫颈脱落的细胞，同样可以预示妇女月经周期的阶段。

但是有人指出，所有这些不过是精巧却无用的发明。一位妇科医生狡黠地评论说“灵长类，包括妇女在内”，大概都不需要靠涂片测定月经周期。在没有巴帕尼古拉的细胞学技术的帮助下，千百年来，妇女们就在预测自己的月经周期了。

这些批评让巴帕尼古拉灰心丧气，回到了自己的切片研究中。他已经花了近十年的时间，仔细地观察这些正常涂片；他推测，也许这些测试的真正价值并不在于这些正常的涂片，而是在病理状态下的涂片。如果他能够通过涂片诊断病理状态，那又将会如何呢？这些年来盯着正常的细胞或许只是一段让他有能力辨别异常细胞的序曲？

巴帕尼古拉由此进入了病理世界，他搜集了各种妇科疾病的病例切片；这些疾病包括纤维瘤、囊肿、茎块、子宫和子宫颈炎症、链状球菌、淋菌、葡萄球菌感染、输卵管妊娠、异常妊娠、良性、恶性肿瘤、脓肿和疔疮。他希望从这些脱落细胞中发现病理学特征。巴帕尼古拉发现，癌症患者更倾向于脱落不正常细胞。在几乎每一例宫颈癌检测中，当他刮取子宫颈细胞时都能发现“畸形和奇怪的形态”，有异常肿起的细胞核、褶边的膜皮，以及缩小的细胞质，与正常细胞相差甚远。他写道，“情况十分明显”，他发现了一种测试恶性细胞的新方法。

年，巴帕尼古拉揣着这些让其激动的结论，以“癌症的新型诊断方法”为题发表了自己的这一检测方法。但这篇报告起先是在生僻的“种属改良”优生学大会上发表的，得到的反馈只是病理学家的轻视，他们认为巴帕尼古拉的“巴氏涂片法”既不准确也不灵敏。他的同事和同行们议论：如果想要诊断宫颈癌，为什么不用子宫颈的活体组织切片检查呢？后者非常精确，即使有些麻烦，身体有些许损伤，却远远好过污秽的涂片检查。在学术会议上，专家们对他这一粗糙的替代方案不屑一顾，令巴帕尼古拉有口难辩。在年论文发表的最后，他谦虚地写道：“我认为这项工作还要更深入地进行。”巴帕尼古拉花了近二十年的时间，做出了两个毫无用处的发明，他几乎从科学的舞台上消失了。

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年到年，巴帕尼古拉几乎像苦行僧一般大力研究涂片。他的世界简化为几项简单的事务：每天和玛丽亚乘车半小时前往办公室；周末在长岛的家里用显微镜作研究；傍晚打印标本报告；留声机播放着舒伯特的音乐，桌上放着一杯橙汁。妇科病理学家赫伯特?特劳特（HerbertTraut）加入到他的研究工作中，和他一起解读涂片。他早年在康奈尔的同事，日本籍鱼鸟画家村山桥目（HashimeMurayama）也加入进来，用显微镜描图器，以水彩画的形式勾勒出他的涂片标本。

对巴帕尼古拉而言，在这段沉思的岁月也正像个人的显微镜描图器一般，将旧的实验主题扩展和反映到新的实验主题上。数十年来的旧想法仍旧挥之不去：如果子宫颈细胞在形态上是分阶段地逐步变化，那么癌细胞是不是也在形态上也缓慢地、按部就班地由正常转为恶性呢？他能否像奥尔巴赫（其论文即将出版）一样，也甄别出从轻微损伤到完全转变为癌症的中间过程呢？

年冬天的圣诞聚会上，巴帕尼古拉受到了自己实验室一位醉酒的年轻妇科医生的质问：涂片的准确用途到底何在？巴帕尼古拉未及思考，一语道出这十年来一直萦绕脑际的各种想法：巴氏涂片的真正用途不是发现癌症，而是发现癌症形成前的症状，即癌症的前兆。

他的一个学生回忆说：“这是上天的启示。巴氏涂片让妇女有机会接受预防性治疗，从而极大地降低她们罹患癌症的风险。”宫颈癌通常形成于宫颈的外层，逐渐在表面形成薄的回旋，然后再深入到周围的组织当中。通过对无症状的妇女采样，巴帕尼古拉推测，尽管他的测试并不完美，但却能捕捉到这种疾病的早期形态。事实上，他大大提前了诊断时间——由无药可治的侵袭性癌症的迸发阶段提前到可治愈、可预防的恶性肿瘤阶段。

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年，巴帕尼古拉说服国家癌症研究所，发起了癌症史上最大规模的一次使用其涂片技术的二级预防临床试验。田纳西州谢尔比郡（Shelby）平方英里内的几乎所有15万名成年女性居民共接受了巴氏涂片检测和后期观察。涂片从杰曼敦（Germantown）马场的简易办公室，到遍布孟菲斯市的大型社区诊所汇聚而来。在工厂和办公楼也设立了临时的“巴氏诊所”。样本被采集后，送到位于田纳西州立大学的大型显微镜设备下，那里墙上挂着正常和病变涂片的示范照片。技术人员夜以继日地比对显微镜下的样本和示范照片，最多时，每天要读取近个涂片。

不出所料，谢尔比小组在人群中发现了相当比例的晚期癌症患者。在最初的15万人里，有位妇女患有侵袭性宫颈癌。但另一项发现更加证实了巴帕尼古拉的理论：令人惊讶的是，位妇女被检查出有侵袭前的癌症迹象甚至是癌前病变——能通过简单外科手术治疗的早期局部损伤。所有这些妇女几乎都没有任何症状，如果没有接受检测，她们永远也不会被怀疑有癌前病变。值得注意的是，这些有侵袭前病变的妇女平均年龄大约比侵袭性癌症患者年轻20岁，这进一步证实了致癌过程的长期性。巴氏涂片法实际上将癌症的发现提前了近20年，由此基本实现了宫颈癌“从无药可医，到可以治愈”的转变。

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在离巴帕尼古拉纽约实验室几英里的地方，巴氏涂片法的核心原则被扩展到另一种截然不同的癌症上。流行病学家思考着用两种方式预防疾病。在一级预防中，可以通过阻断病因来防止疾病，例如通过戒烟防止肺癌，或接种乙型肝炎疫苗来预防肝癌。在二级预防（又称作筛检）中，可以通过对症状发生之前的早期阶段进行筛检，来预防疾病。巴氏涂片法就是对宫颈癌进行二级预防的一种方式。既然能通过显微镜在刮取的宫颈组织中发现癌前状态，那么在受癌症侵袭的其他器官上，能否有另一种“看”癌症的手段，可以觉察到早期损伤？

年，柏林外科医生艾伯特?萨洛蒙（AlbertSalomon）就已经作过尝试。萨洛蒙是乳房切除术忠实的拥护者，他把亲自手术切除的近例标本搬到一间X射线室中进行拍摄，以分辨癌症的阴影轮廓。他从X射线中发现了癌症的特征——癌化组织上微小的钙化点①或者是极像小蟹类的恶性细胞，让人联想起“癌症”一词的词根来源。

接下来的步骤，应该是在手术前通过乳房成像技术对患者进行筛检。萨洛蒙称之为乳房X射线摄影技术。但是，萨洛蒙的研究却被粗暴地中止了。20世纪30年代，纳粹解除了他在大学的职务，他从集中营逃到阿姆斯特丹，从此消失，与之相伴的乳房X射线影像技术也销声匿迹，在执著于根治性外科手术的时代少人问津。因为或大或小的乳房肿块都被同样的大手术所切除，筛检小的肿瘤就显得毫无意义。

在之后的近二十年，乳房X射线摄影术一直隐藏在法国、英国、乌拉圭这些根治性外科手术不占主流的医学边缘地带。但是在20世纪60年代中期，霍尔斯特德的理论摇摇欲坠，乳房X射线摄影在休斯敦的罗伯特?伊根（RobertEgan）这样的X射线拍照师先驱们的推动下重新应用于美国X射线临床治疗。伊根像巴帕尼古拉一样，认为自己是精湛的手艺人而非科学家——他是摄影家，是运用X射线这种最具穿透力的射线来给癌症拍照。他摆弄各种胶卷、调整角度、确定位置和曝光，直到观察出图像里乳房内细如蛛网的小管为止。

然而在蜘蛛网样的阴影里能捕捉到癌症，尽早防止其扩散吗？伊根的乳房X射线摄影可以检测细到几毫米、麦粒大小的肿块。但是对妇女进行筛检、检测这些早期肿瘤并进行外科切除，真能挽救她们的生命吗？

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在所有的癌症检查中，筛检是最棘手的——它出了名地难于操作，也出了名地易于出错。只要医院到实验室的漫长过程就不难理解了。假设发明了一项新的测试，用于检查早期无症状的某种癌症，例如测算癌细胞将某种蛋白质分泌进入血浆的水平。这项测试的第一个挑战就是一个技术性的问题——它在现实中的表现。流行病学家认为筛检有两种典型的操作误差。第一种是过度诊断：对象在癌症测试中呈阳性，但实际并未患病。这种情形被称为“假阳性”。呈假阳性的人们身负癌症的重压，感受亲朋的焦虑恐慌（渴望去“做些事情”），加速进行更多的检查乃至侵袭性治疗。

与过度诊断相对的是诊断不足：一个确实身患癌症的病人在检测中并未呈阳性（流行病学称为“假阴性”）。诊断不足的欺骗性使病人免于担忧。但这些未被筛检发现的癌症病人显现出症状，他们就会进入另一个痛苦的循环：绝望、震惊和受骗感。

问题是过度诊断和诊断不足往往顽固地交错出现，就像是跷跷板的两端。筛检通过对病人进行分类、细化检查标准而致力于避免过度诊断，这样的代价往往就是增加诊断不足的概率，因为它们错失了处于黑白之间灰色地带的病人。伊根的生动比喻将有助于我们理解这两者的权衡：蜘蛛竭尽全力织出完美的网来捕捉空中的苍蝇。如果网的密度增加，捕获苍蝇的可能性（真阳性）随之提高，但同样捕获到空中的垃圾和碎屑（假阳性）的概率也随之加大。相反，把网织得稀疏些，收获的可能性下降，但猎物中苍蝇的比例却会上升。对于癌症，过度诊断和诊断不足都会付出昂贵的代价，通常难以在中间找到精确的平衡点。我们希望每一个癌症检测都具备完美的特异性和敏感性。但是筛检技术并不尽善尽美。它因为无法跨越最初的障碍而经常性地失败：过度诊断和诊断不足的比率高得令人难以接受。

然而，假设某一项新测试突破了这一关键性瓶颈。在过度诊断和诊断不足的比率可以接受的情形下，我们对一群热忱的志愿者进行了测试。进一步假设，这种检测进入公众领域，医生们立即检查出早期、看似良性的癌前病变，和之前所见迅速成长的攻击性肿瘤大不相同。那么，这项测验可否可算作成功？

答案是否定的：仅是发现小肿瘤远远不够。癌症展现各种各样的行为。有些肿瘤天然良性，基因决定其不可能转变成完全恶性状态。有些则天生恶性，即便在病变前进行早期干预，也很难有益于病人的病情。考虑到癌症这一固有的特性，筛检必须进一步完善。它一定要有助于延长存活期。

现在假设我们设计出一项检查，能够判断筛检是否延长了存活期。我们请比邻而居的一对同卵孪生姐妹，“希望”（Hope）和“慎重”（Prudence），同时参加测试。“希望”选择进行筛检，“慎重”怀疑过度诊断和诊断不足的风险，拒绝筛检。

“希望”和“慎重”并不知道，她们在完全相同的时间患上了完全相同的癌症，准确地说是年。“希望”的肿瘤在年被筛检出来，她做了外科手术和化疗。五年之后，旧病复发，0年，她在患癌十年后去世。相反，“慎重”在年，感觉到乳房内的肿块在不断长大时才发现已患癌症。她也接受了治疗，效果甚微。最后和“希望”一样，在0年离世。

在她们共同的葬礼上，当哀悼者鱼贯走过两口同样的棺材时，“希望”和“慎重”的医生发生了争执。“希望”的医生坚持她是多活了五年，她的肿瘤在年被发现，而她去世于0年。“慎重”的医生则认为“慎重”仅多活了一年，肿瘤于年发现，她0年离世。然而两者都不正确：孪生姐妹在同样的时间死于同样的肿瘤。对这个被称为“前导期偏差”（lead-timebias）的矛盾问题，解决方案显而易见——用存活期作为筛检试验的最终标准是不正确的，因为早期检查将诊断的时间提前了。“希望”和“慎重”的肿瘤在生物学上的表现相同。只是“希望”的肿瘤更早被发现，但被错误地认为她活得更久、筛检也是有益的。

因此，我们的测试现在必须克服另一道障碍：它应当降低死亡率而不是存活期。判断筛检是否有益的唯一恰当的方式，是在不考虑“希望”诊断时间的情形下，看一看她是否活得更长。假若“希望”一直活到年（比“慎重”多活了10年），我们就能够把这归功于筛检。现在，既然两个女人的死亡时间完全一样，我们只能认为“筛检并没有产生什么益处”。

筛检的成功之路异常地漫长和狭窄。它必须在过度诊断和不足诊断之间寻找平衡，必须超越以早期检查作为目的的诱惑，同时必须渡过由偏见和选择造成的背叛的窘境。“存活期”这样简单直接的诱惑，不应该是它的终极标准。在每一个步骤，足量的随机取样都至关重要。只有当一项测试满足所有这些标准——在真正的随机设定下有助于降低死亡率，并且误诊率小到可以接受，才是成功。这种成功的可能性太低，以至于很少有检测经得起这样仔细的审视，真正为治疗癌症提供帮助。

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年冬天，有三人着手去验证运用乳房X射线摄影筛检无症状妇女是否能减少乳腺癌患者死亡。这三个人各自退出了自己本来的研究领域，转而寻求研究乳腺癌的新方法。接受传统教育的外科医生路易斯?韦内（LouisVent）希望发现癌症的早期形态，来避免行业内业已模式化的大面积损坏性根治手术。统计学家山姆?夏皮罗（SamShapiro）致力于设计新方法进行统计试验。菲利普?斯特拉斯（PhilipStrax）是纽约的一名内科医生，他加入这项检测的原因或许是三人中最悲情的：20世纪50年代中期，他陪伴妻子渡过了乳腺癌最痛苦的末期阶段。斯特拉斯希望用X射线发现侵袭前的癌变，这是他个人的圣战，他要松开夺去爱妻生命的生物钟指针。

韦内、斯特拉斯和夏皮罗三人，都是经验丰富的临床试验家：甫一开始，他们就认识到，乳房X射线检查需要随机、前瞻性的测试，并以死亡率为评判标准。就方法论而言，他们是要重现多尔和希尔在20世纪50年代著名的吸烟实验。但是，这项试验在逻辑上要怎样操作呢？多尔和希尔的幸运成功，得益于英国医疗保障的国有化。全英国的大部分医生都在国家健康中心登记注册，测试者大部分来自于此。相反，战后美国私有化潮流为乳房X射线试验提供了实践的机会。年夏天，纽约的立法者开启了一项新奇的计划，在纽约的雇员群体中为承保者提供健康保险。这项被称为健康保险方案（HealthInsurancePlan，简称HIP）的计划，是现代的健康维护组织（HealthMaintenanceOrganization，简称HMO）的前身。

健康保险方案填补了保险领域的一项重大空白。20世纪50年代中期，移民潮、第二次世界大战、大萧条这三股力量迫使妇女走出家庭，占据了纽约近1/3的工作岗位。这些职业女性寻求健康保险。健康保险方案令参与者们共担风险、降低成本，自然成为首选。到了60年代早期，这一方案吸引了遍布纽约的31个医疗机构的30多万参与者，其中近八万是妇女。

斯特拉斯、夏皮罗、韦内很快就意识到这个资源的重要性：这是一群目标明确的“被俘获的”妇女，她们分布在纽约城区和郊区，可以对她们进行长期筛检和跟踪。实验被故意简化：参与健保方案、年龄在40到64岁之间的妇女被分成两组；一组用X射线进行乳房筛检，另一组不做。20世纪60年代筛检的道德标准，使组别的确认简单易行。未筛检的一组，就是不做乳房X射线检查的人群，甚至不用取得她们的同意，她们只是被动地加入实验并被跟踪观察而已。

这项实验于年12月开始，立刻演变成一场后勤供给的噩梦。乳房X射线摄影检查非常繁琐，机器大如牛，底片小如窗，暗房里飞溅着有毒化学物。这项技术最好在专业的X射线诊房中操作，但是由于无法说服远在郊区的妇女长途跋涉去做检查，斯特拉斯和韦内只好将X射线设备移到一辆小货车里，停在曼哈顿中心，挤在冰淇淋贩售车和三明治小贩之间，为在午休期间出来的妇女检测。②

斯特拉斯开始了锲而不舍的招募工作。如果被拒绝，他会打电话、写信、再打电话，说服对方参与。这个移动诊所以机器般的精确度，每天对数以千计的妇女进行筛检。

“接待……5架检测器×12名妇女/小时=60名……更衣室：16间×6名妇女/小时=96名妇女/小时。每间更衣室有4个衣柜、16间共是64个衣柜和1平方米的更衣空间。这种流程循环结束之后，妇女们回到同一间更衣室拿取衣裙……为了加快运转，移动诊所省去了椅子和镜子等配件。”

帘起帘落，门开门关，人进人出。检测像旋转木马一样从白天转到黑夜。经过六年的时间，三人小组令人惊叹地完成了通常需要二十年才能完成的筛检。

如果乳房X射线摄影检查发现肿瘤，患者将接受当时技术下的传统治疗手段——外科手术去除所有肿块，典型的是根治性乳房切除术（或者是手术加放疗）。一旦完成筛检和治疗这一循环，斯特拉斯、韦内、夏皮罗就可以在筛检和未筛检两群人之间，观察长期的乳腺癌死亡率进程。

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年，研究进行八年之后，斯特拉斯、韦内、夏皮罗公布了实验的初步结果。乍看之下，似乎充分证实了筛检有益。6.2万名妇女参与实验，大约一半的人进行了乳房X射线筛检。在被筛检组中有31例死亡，对照组中死亡人数则是52例。坦率地讲，拯救的生命并不多，但是筛检降低了约40%的死亡率，这是非同凡响的。斯特拉斯狂喜地写道：“放射学家已经成为妇女及其乳房的潜在拯救者。”

健康保险方案实验的积极成果，引发了乳房X射线摄影技术爆炸性的影响。一位放射学家写道：“五年的时间，乳房摄影术实现了从无人问津到备受







































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