临床上碰到很多患者都有一次或两次自然流产史的，这部分患者往往非常焦虑。曾经有一位多次胎停的患者跟我说“医生，我一旦准备好了，肯定能怀，但是一测到怀孕，就开始紧张，吃不下睡不好，就怕孕酮低，再次流产”。“医生你看我孕酮那么低，再给我开点药吃吃吧？”。

这部分患者的心情我们很能理解，反复自然流产无论是对女性的心理和身体，都造成了巨大的伤害。但事实是怀孕后盲目补充孕酮往往收效甚微，因为真正是由于黄体功能欠佳导致孕酮不足而流产的患者只占很少一部分，大多数患者还是由于胚胎本身质量差，导致孕酮分泌不足。但是真正造成多次自然流产的原因，学术界到现在都没有完全研究透彻。且由于40%～60%的患者病因不明，很多时候无法提供及时的对因治疗，且现有的治疗策略大部分存在争议，并且没有循证医学提供强有力证据支持，也让临床工作者陷入困境。

当自然流产多次发生时就是复发性流产（RSA），RSA的发病率为1%-2%，其定义、病因、调查及治疗仍存在争议，我国目前使用的RSA的定义为：同一性伴侣连续发生3次及3次以上自然流产。但是大多数专家仍为连续发生2次流产即应重视并予评估，因为其再次流产的风险与3次相近。

先总结下RSA的病因：

1.遗传因素遗传因素引起的RSA占到了全部患者的3%～5%，染色体异常，尤其是平衡易位，最常见的染色体异常。RSA也和基因的多态性息息相关。除了染色体异常这种可遗传因素，胚胎的非整倍体也是染色体正常的夫妇的致病因素之一。

2.生殖系统的畸形各种各样的子宫异常在复发性流产的病因中所占的比例为1.8%～37.6%，且造成孕中期流产比例要高于孕早期。孕中期流产中最常见的解剖异常即宫颈机能不全。纵膈子宫同样可以使孕早期流产风险增加，由于子宫纵膈的肌组织血供较差，蜕膜以及胎盘的形成和胚胎发育都受到限制。

3.抗磷脂综合征（APS）抗磷脂抗体（APLs）是一种获得性抗体，有IgG、IgM、IgA三种免疫球蛋白，能够与细胞中带负电荷的磷脂特异性结合，引起血栓和胎盘梗死，造成流产。我们目前将APS视为一种以产生抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物及相关临床症状为特点的自免疫疾病。据报道，RSA的病人中APS占到了15%，APS的风险在RSA的患者中比没有产科并发症既往史的未孕女性高5%。但是目前APLs的产生和作用机制均不明确，可能与遗传因素和感染相关。

4.内分泌因素如糖尿病，甲状腺功能异常，高泌乳素血症，多囊卵巢综合征等，有报道称多囊卵巢综合征（PCOS）可能占到了总RSA发病因素的56%。PCOS可伴有高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高雄激素血症，这些紊乱的内分泌环境都会增加流产和RSA的风险。现有证据表示，有RSA既往史的未孕女性和孕早期女性的胰岛素抵抗的发病率高于普通女性。

5.免疫因素免疫相关因素和自然杀伤细胞的作用（NK细胞）RSA中的自免疫因素目前具有争议，目前50%～60%的夫妇RSA病因不明，免疫因素可能是解释这部分病人的疑问的答案。无法被识别的染色体异常可能也起到了至关重要的作用。

6.感染因素病毒血症和菌血症，肝炎，阴道炎症，风疹病毒、疱疹、巨细胞病毒、弓形虫（TORCH）这些与RSA的发生有一定联系，但在一项系统综述显示，彻底治疗细菌性阴道炎也不能完全防止早产和RSA。

7.基本情况如果您本身年龄大于35岁，肥胖、吸烟、酗酒、摄入过多咖啡因那么这些都是造成RSA的危险因素。

尽管已有目前大量研究和综述，但RSA的病因仍然无法彻底阐明，

如果有两次自然流产史的患者，建医院就诊，围绕以上病因，检查的项目大致分为以下几点：

（1）产科方面既往史及家族史、年龄、BMI、有机溶剂接触史，有害物质接触史，发热史；

（2）血常规，血糖，甲状腺功能，乙肝二对半，TORCH检查；

（3）抗心磷脂抗体，狼疮全套，抗核抗体测定；

（4）夫妻双方染色体，胚胎绒毛染色体核型检查；

（5）盆腔彩超，子宫输卵管造影（HSG），宫腔镜/腹腔镜，排除解剖异常；

（6）子宫和/或外周血NK细胞检测；

（7）甘露聚糖凝集素水平；

（8）基础内分泌并B超监测排卵，排卵后一周孕酮检测；

（9）同型半胱氨酸/叶酸水平；

（10）血栓形成倾向筛查；

（11）阴道分泌物检查，淋球菌，衣原体，支原体检查；

（12）精子质量，DNA碎片分析。

下面来说说治疗吧，之前已经说过由于多因素造成RSA，且很多机制至今尚不明了，所以寻找合适的治疗方案仍然是个挑战，APS是RSA最常见的原因，但缺乏针对RSA人群的大宗安慰剂对照实验；且目前没有强力的证据表明小剂量阿司匹林和肝素可以明显改善遗传性血栓形成倾向的妊娠结局。

如果有明确的病因，因先积极治疗，如宫腔镜切除子宫纵膈，修复宫颈撕裂伤，如有染色体异常需咨询生殖遗传专家，甲亢患者在控制病情后方可受孕，轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形的发生率。甲减患者均需接受甲状腺激素治疗，建议当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素。亚甲减患者应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激素（TSH）控制在正常水平，并可适当补充碘剂。糖尿病病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。PCOS是否导致RSA发生目前仍有争议。目前仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者的流产率。宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。

关于APS的治疗，虽然目前已有一些meta分析支持LDA（小剂量阿司匹林）+肝素（普通肝素或LMWH）治疗方案可明显改善APS的妊娠预后，但由于这些综述的本身的局限性，所以这种疗法在循证医学上仍缺乏十分强有力的证据，不过仍是目前针对APS的主要方案。

目前对淋巴细胞免疫治疗（LIT）或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。有研究报道，通过输注配偶的免疫细胞或者第三方免疫细胞，和静脉内注射免疫球蛋白（IVIG）和安慰剂相比，对RSA没有什么明显的治疗差异。另一些则meta分析则称IVIG可明显改善RSA预后。这些相互矛盾的研究结果，再加上IVIG较长的用药疗程、高额花费，让医生的决策过程难上加难。我们需要更为科学的本土化的结果。

尽管没有循证医学证据支持，面对RSA患者的无助，经验性的治疗有时候还是会起到一定作用的，比如对原因不明的RSA患者使用小剂量阿司匹林+肝素+泼尼松，或者静脉内注射免疫球蛋白，或LIT，以及口服含叶酸的多元维生素及二甲双胍片。中医中药或许也可以为治疗提供一定思路。

将来会有更多的大量本研究来支持临床决策，希望能早日攻克这一难题，让更多患者不再忍受复发性流产的煎熬。

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