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文献参考来源：现代肿瘤医学年2月第29卷第03期

作者：中国医院胸外科（何雨笑鲁继斌）

循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells，CTCs)，是ASH－WORTH于年在血液中发现的一种与原发肿瘤细胞类似的细胞，目前CTCs定义为由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞。

随着肿瘤细胞的浸润和转移，部分肿瘤细胞出现上皮－间质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)，使肿瘤细胞的运动能力增强，极易侵入结缔组织间隙而进入血液循环系统，或者随着肿瘤扩张生长、毛细血管破裂，直接进入血液系统，形成CTCs。因此，循环肿瘤细胞是一种具备侵袭及转移潜能的细胞。

CTCs检测是一种新兴的微创液体活检技术(LB)，该领域中的近期刊物及新型技术证明了LB在肿瘤检测中的重要性日益增加。与循环核酸、外泌体或其他血液生物标志物的研究相反，CTCs可以检测出分子遗传学、表观遗传学、转录组学和蛋白质谱。因此可以精准的研究肿瘤的细胞型特征及其肿瘤的异质性，利用CTCs对肺癌中EGF突变的检测也已应用于临床。

CTCs的富集与检测

1、CTCs的富集方法

CTCs在人体内含量极少，正常人血液中含有白细胞(3.5～9.5)×/mL，红细胞(3.8～5.8)×/mL，而CTCs含量可能仅为1～2/mL。所以采血后首先要进行CTCs的富集之后才能检测。

目前国内较为广泛的循环肿瘤细胞富集方法为免疫磁珠富集技术，从外周血中筛选出带有肿瘤相关抗原，如上皮细胞黏附分子(epithelialcellularadhesionmolecule，EpC－AM)的肿瘤细胞。此方法特异性高，细胞形态保存完整，降低了后续鉴定工作中的干扰因素，且CTCs抗原可以有多个靶位，能提高检出率。美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准的CellSearch检测平台中的富集技术即使用此种方法。

2、CTCs的检测方法

对于外周血中CTCs的检测，主要是基于EpCAMs在不同癌症中表达不同，但在外周血中不表达。第一个也是唯一一个自动EpCAMs－based系统(CellSearch)目前被美国食品药品管理局批准为CTCs的检测方法，并成为CTCs检测的金标准。但已有文献报导癌细胞可发生上皮间质转化(EMT)，致EpCAMs、细胞角蛋白等上皮标志物表达减少，导致假阴性率的升高。

CTCs在临床应用中的进展

1、CTCs与肺癌的早期诊断

在肺癌的三级诊疗过程中，早发现、早诊断、早治疗是重中之重，CTCs在肺癌的早期诊断方面有很好的指导意义。

CTCs在肺癌早期上可能会优于影像学检查，同时许多研究表明叶酸受体阳性的CTCs可作为NSCLC早期诊断和进展监测的生物标志物，这表明CTCs在对肺部膜玻璃结节的动态观察中有很好的指导价值。

2、CTCs与肺癌分期的关系

虽然现在CTCs对于肺癌的分期及进展尚未有明确的指导意义，但CTCs检测仍能在一定程度上评估肺癌的进展情况。

在一项临床试验中用肿瘤特异性叶酸受体标记结合PCR法对例非小细胞肺癌(NSCLC)、例肺良性疾病患者和56名健康者进行CTCs定量分析，Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者的CTCs水平(10.17±6.23/3mL)显著性低于Ⅲ期(11.96±8.23/3mL)(P=0.)和Ⅳ期(12.44±9.02/3mL)(P=0.)；同时发现CTCs与年龄(≤60岁或＞60岁)、性别、吸烟和病理学类型无明显相关性。

用CellSearch系统对例不同分期的肺癌患者进行CTCs的检测，在Ⅰ期(14例)NSCLC患者中均未检测到CTCs，在15.8%(6/38)的Ⅱ－Ⅲa期患者和29.1%(34/)Ⅲb－Ⅳ期患者中检测到≥1个CTCs/7.5mL。临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者CTCs阳性率(CTCs≥1)分别是0%、12.5%、20.0%、30.9%，提示临床TNM分期与CTCs呈正相关。

由此可见，CTCs在NSCLCⅠ、Ⅱ期患者中的水平有统计学差异。CTCs对于肺癌进展的评估不明确的原因很大程度上是因为其检测及富集方法不够精确，然而现在已有许多文献报导新的检测富集方法，但尚未应用于临床。由此可见，随着检测富集技术的发展进步，在不久的将来，CTCs可以精确的评估肺癌的进展情况。

3、CTCs与预后的关系

CTCs对于肺癌转移的评估转移是癌症死亡的主要原因，CTCs是恶性肿瘤患者复发和远处转移的重要因素。早在年《Nature》发表的文章表明恶性肿瘤很早就开始转移，癌症具有入侵性和能动性的细胞可以在诊断之前很久就进入循环系统，这些细胞中的大多数会死亡，但是一小部分CTCs会定植于远处器官和组织，最终导致肿瘤的复发和转移。通过CTCs的检测，可以较早的发现肺癌的远处转移，从而制定诊疗方针，其发现肺癌转移的时间可能会早于影像学检测。

CTCs对于肺癌化疗疗效的评估肺癌的化学治疗是肺癌诊疗过程中的重要一环，对于术后患者及晚期无法进行手术治疗的患者，均可进行化疗。

有研究表明，CTCs可对化疗的疗效进行评估。《Cancer》上发表了一篇文章，通过对30例非小细胞肺癌患者化疗前后循环肿瘤细胞数目的统计，发现在化疗后，循环肿瘤细胞的数量会减少并具有统计学意义，并表明可以通过化疗前后循环肿瘤细胞的数量来判定化疗的效果。CTCs可及时对患者化疗疗效进行评估，从而可以根据疗效来判断是否需要更换化疗药物，对于患者化疗的指导有重要意义。

4、CTCs与基因突变

CTCs可检测出EGFR突变。在一项研究中表明在非小细胞肺癌患者中表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFＲ)基因的突变在血样CTCs和原发性肿瘤活检中均具有一致性。对于晚期无法进行活检的肺癌患者，CTCs可通过检测其是否存在EGFＲ突变，对患者的靶向治疗进行指导，给患者的治疗提供新的思路。

CTCs作为单独检测EGFR突变的方法，其价值此前曾受到争议性的讨论。可靠的单细胞检测技术的迅速发展大大提高了检测灵敏度。对循环肿瘤细胞EGFＲ突变检测需要更敏感的检测方法，但对于难以进行活检的非小细胞肺癌患者，检测CTCs上的EGFＲ突变，仍可以指导患者进行相应的TKI治疗，并及早识别肿瘤的耐药性。

CTCs作为一种监测癌症进展和治疗反应的新工具—液体活检，为不能获得组织活检时提供基本信息，在精准医学的大背景下提供可靠快速的诊断。CTCs检测出的肿瘤细胞具有完整的细胞结构和功能，相较于传统病理来源的肿瘤标志物其具有取样便捷、无创等特点，可通过形态学特征、分子生物学信息、单细胞转录组和基因组分析等技术较全面的反映肿瘤相关信息。但是目前CTCs检测的灵敏度仍有待提高，许多尖端技术如：微流体和微列阵设备可以有效的提高CTCs检测的灵敏度，但这些技术现在还未批准应用于临床，随着CTCs检测技术的不断提高，其在肺癌早期检测的地位也会越来越重要。

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