人乳头状瘤病毒（HumanPapillomavirus，HPV）感染是生殖道最常见的病毒性感染，可在男性和女性中引发一系列疾病，目前已有多种HPV基因型被识别和鉴定出[1-2]。
根据是否有致癌性，HPV又可分为高危型和低危型。国际癌症研究机构目前已确定了12种与人类癌症相关的高危型HPV基因型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型），此外还有一些基因型（68和73型）的致癌性证据有限。HPV病毒可通过接触感染的生殖器皮肤、粘膜或体液传播，也可通过性交（包括口交）传播。绝大多数（70%-90%）HPV感染是无症状的，可在感染后1-2年自行消退[3]。如病毒未被机体免疫系统清除，则可形成持续感染状态。宫颈高危型HPV的持续感染是导致宫颈癌及癌前病变的主要病因[4]。
病毒学
在许多脊椎动物的体内都发现了乳头瘤病毒（papillomaviruses，PV），该病毒具有很高的种属特异性。人类乳头状瘤病毒（HPV）只会感染人类，不会感染其他物种或实验用动物，而源自其他物种（例如棉尾兔、啮齿类动物或仓鼠）的乳突病毒也不会感染人类细胞。HPV根据其系统进化树主要分为α、β、γ和μ属[5]（图1）。
图1.乳头瘤病毒的分类，根据L1基因序列同源性，主进化支可以进一步分为次进化支
α属的成员主要感染肛门生殖器粘膜皮肤表面和上呼吸消化道粘膜[6]，与子宫颈癌、生殖器疣及其他高低级别的病变，以及复发性呼吸道乳突瘤有病原学上的关联。尽管β属的HPV能引起表皮疣，但很多情况下的感染是无症状的。γ和μ属的HPV常引起足底疣病[7]。人乳头状瘤病毒（HPV）颗粒没有包膜，其衣壳呈正二十面体，衣壳内含有约个碱基对的双链环状DNA。病毒DNA编码2种结构蛋白（主要衣壳蛋白（晚期蛋白1，Lateprotein1，L1）和次要衣壳蛋白（晚期蛋白2，Lateprotein2，L2）以及几种非结构蛋白（早期蛋白，EarlyProtein，E1、E2、E4、E5、E6和E7），这些非结构蛋白只出现在被感染细胞中，在成熟的病毒颗粒中并不存在（图2）[8]。
图2.HPV-16双链DNA基因组示意图
E1可以结合至病毒DNA的复制起始点，并具有解旋酶的功能。E2是一种转录和复制调节因子，可结合至病毒基因中几个E2结合位点，是E6/E7的转录抑制因子。E4可以破坏角蛋白中间纤维网络[9]。E5、E6和E7是主要的病毒癌基因，其表达的产物在致癌过程中发挥着主要的作用。高危型HPV的E5似乎可以通过与表皮生长因子的互相作用来致癌[10-11]。高危型HPV的E6和E7编码具有多功能的癌蛋白[12]。它们的生化功能包括：E6可以通过泛素依赖的降解作用使抑癌蛋白p53失活，E7可以使抑癌蛋白Rb失活。
图片摘自：SilviaDS，etal.Thenaturalhistoryofhumanpapillomavirus.BestPracticeResearchClinicalObstetricsandGynaecology,,47:2-13
病毒基因组各功能见表1
表1.HPV的蛋白质与基因单元的功能
HPV的生命周期
HPV有一个复杂的生命周期，与上皮的损伤和分化过程相适应。在复层鳞状上皮中，病毒的增殖只发生在基底膜细胞，并随着基底上层细胞的进一步分化而最终释放入组织外环境。上皮的微小伤口或微小擦伤，会让基底细胞暴露于HPV而促进其与基底细胞结合。
病毒在基底膜角化细胞中的生命周期可以分为3个阶段：病毒基因组的维持、病毒颗粒成分的产生和病毒的组装[13-14]。
3个阶段
图3.HPV的生命周期
图片摘自：EmmaJC,etal.Humanpapillomavirusandcervicalcancer.Lancet,;:–99.
发病机制
虽然高危和低危型HPV均可使用上述过程完成它们的生命周期，但高危型HPV具有促进基底层和副基底层细胞增殖的独特能力[8]。迄今为止，高危型和低危型HPV的功能比较主要集中在基因E6和E7的作用上。低危型E6和E7蛋白可刺激感染的细胞进入DNA合成期，引起上皮层内的细胞无序分裂，从而使皮肤变厚，这便是生殖器疣的特征。
而高危型E6和E7蛋白除了引起细胞周期的失调外，还能激活基底层及副基底层的细胞增殖。在大多数的高度病变中，病毒基因仍以游离基因的形式存在，在致癌过程中，E6和E7蛋白主要通过抑制p53及pRb肿瘤抑制因子发挥作用[16-17]。此外，E6蛋白还参与了端粒酶活性的激活及影响免疫系统反应、上皮分化、细胞增殖及生存信号的相关通路。E7蛋白可增强基因组的不稳定性，并促进染色体异常的发生。随着E6和E7基因产物的持续过表达，遗传错误在细胞中随时间累积，最终促进癌变过程的发生。但在相当一部分的浸润癌中病毒基因组整合入宿主基因中[18]。HPVDNA插入宿主的DNA基因体内，从而使得E2基因发生破坏或缺失。在正常情况下，E2可抑制E6与E7蛋白的产生，因此插入后，由于E2被破坏，E6与E7蛋白的量会变得非常高，从而造成细胞分裂的失控。同时E6和E7编码主要的病毒癌蛋白，两者共同作用降低宿主基因组的稳定性，导致非整倍体的形成，进一步进展为癌症。有些证据表明E5在癌症发生中也发挥了一定的作用，特别是当病毒DNA以游离形式存在时[19]。不同型别HPV病毒DNA的整合概率不同的原因并未研究清楚。HPV18及与其亲缘关系相近的HPV45导致的几乎所有癌症中都能检测到整合的病毒DNA，HPV16阳性的癌症中整合概率为2/3，HPV31和33阳性的癌症中只有很少一部分能检测到整合的病毒DNA。
不同型别的高危型HPV的致癌性不同[20-21]。HPV16的致癌性最强，与其他型别HPV相比，HPV16感染导致高度异常增生和更坏结果的概率更高，感染该型HPV的疾病进展也更快。接下来致癌性较强的依次是HPV18、HPV31和HPV33。致癌性不同的分子机制还不清楚。
结语
从发生HPV感染至进展为侵袭性癌通常需要数十年或更长的时间。除了感染HPV基因型因素外，免疫状态（免疫功能受损者、HIV感染者或正在接受免疫抑制治疗者）、合并感染其它性传播感染，如单纯疱疹、衣原体和淋球菌感染、生育次数和首次生育年龄（是否年轻）以及吸烟等均为其诱发条件或风险因素[22-23]。
参考文献
