以连花清瘟方为例探讨中药复方的创新及专利布局策略

李文红1，李莹辉2，单晓光通信作者

（1.同济大学上海国际知识产权学院；2.北京市集佳律师事务所上海分所）

自年12月新型冠状病毒肺炎（coronavisusdisease，COVID-19）暴发以来，截至目前，该疫情已经波及多个国家，成为目前全球规模最大的公共卫生事件，给全球人民的健康带来了巨大威胁。在此次疫情中，中药方剂、中药制剂也发挥了自身的优势，对控制疫情起到了积极、有效的作用，如中药方剂清肺排毒汤，中成药金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）、疏风解毒胶囊（颗粒）等。然而现有研究表明，中药复方产品及技术在创新方面仍存在以下不足之处：一是创新水平较低，主要为低水平重复；二是基础研究薄弱，药效物质基础与作用机制研究还较难突破；三是中药质量控制关键技术、质量标准等还有待提高。此外，由于中药是以中医理论为指导的药物及制剂，具有药味多、成分复杂等特点，在制备工艺、药理等方面的研究具有一定的局限性。因此中药的创新与化学药有明显差别，现有相对成熟的化学药创新模式难以直接移用于中药领域。中药属于传统药物的范畴，目前美国、德国、日本、韩国对传统药物的专利保护均采用较高的审查标准。我国对中药进行专利保护始于年《专利法》。由于专利制度中规定的药品专利保护主要以化学药为主，有关中药的专利审查还没有公认的国际标准。目前我国对中药的专利保护采用的是较为宽松的标准。与一些西方国家不同，我国专利法规定中药组合物发明为可授予专利权的保护客体，但我国的中药专利保护整体上还处于较低水平，主要申请的类型仍以中药组合物多见，精制、纯化的提取物专利申请数量还较少，另外主要申请地区仍然以本土国家为主。虽然关于各个国家对传统药物专利政策和保护规则上的研究现有文献已有披露，但是仍缺乏从中药复方技术创新体系的角度系统研究中药复方的创新及专利布局策略，本研究将通过实证方法予以探讨。1研究方法

1.1研究方法设计

本研究采用案例实证研究方法，首先结合中药药理学和中药产业的现代化体系，以及当前中药领域的专利审查特点，从可专利性角度，初步系统地提出中药复方创新技术体系；然后针对中药复方——连花清瘟方，以连花清瘟方相关专利数据为研究样本，结合中药复方创新技术体系，剖析连花清瘟方在创新和专利布局上的优势和不足。通过对连花清瘟方创新的实证研究，将从中药复方的创新来源、创新时机、创新主体、创新技术路线、创新成果的专利保护等方面得出结论，可以为其他中药企业在探索中药复方原始创新和改进创新方法、增强创新成果的专利布局能力等方面提供启示，从而帮助中药企业提升中药创新水平。

1.2研究方法的合理性阐述

1.2.1选择连花清瘟方的合理性

连花清瘟方不仅是目前在市场上获得较大成功的中成药，而且在中药复方中具有一定的代表性。中药复方的组方特色会体现中医辨证论治的特点，连花清瘟方即遵循了中药组方辩证用药中配伍的原则，明确了组方中13个药味的配伍关系及其在组方中发挥的作用，属于典型的中药复方。

1.2.2通过专利数据研究改进创新的合理性和意义

中药作为中国的传统药物，其发展一直遵循中医理论体系，因此在推广到西医体系为主流的欧美国家时困难重重，目前尚没有一种中成药能在美国和欧盟成功注册。有学者指出，中药国际化的策略应该是多角度、多层次的。据世界知识产权组织（WIPO）统计表明，世界上90%~95%的发明成果以专利的形式问世，其中70%的发明成果不再以其它形式出版。因此，专利制度作为国际通行的创新成果保护制度，通过专利数据研究中药创新的角度和思路，不仅能为将来中药国际化提供最基本的创新成果保护，而且有望规避或突破中西医文化差异的壁垒，通过专利技术作为研发合作、技术交易的契机和手段，是中药走出国门、走向世界，被更多人接受、认可的可行且有效的途径。

1.3数据来源与处理

采用IncoPat合享智慧专利信息检索和分析平台检索连花清瘟方在中国境内、境外的专利数据。根据连花清瘟方的组成，以关键词拟定连花清瘟方相关专利的检索式为：TIAB=连花清瘟ORTIABC=(连翘AND金银花AND麻黄AND杏仁AND石膏AND板蓝根AND贯众AND鱼腥草AND藿香AND大黄AND红景天AND薄荷AND甘草)，需要说明的是，为保证检索数据的全面性，在检索式中将连花清瘟方中的“炙麻黄”写为“麻黄”，“炒苦杏仁”写为“杏仁”，将“绵马贯众”写为“贯众”，将“广藿香”写为“藿香”，将“薄荷脑”写为“薄荷”，检索的专利类型为发明专利，检索时间截至年4月10日，经过同族合并后，确定样本数量为56件，以此作为连花清瘟方的初始研究样本。

1.4中药复方创新技术体系构建

专利的保护主题一般分为产品发明专利、方法发明专利、用途发明专利，在此基础上根据中药领域技术创新的特点及物质种类进行创新主题分类，提出中药复方创新技术体系，见图1。中药复方产品发明专利的创新主题主要包括：中药复方、药效物质、新复方制剂、已知产品的新剂型、包衣或辅料改进所得制剂、中西药复方制剂。其中，中药复方创新主题主要包括自拟方和加减方。自拟方即自行拟制组方，是指在没有已知中药组方的基础上，依据中医药理论知识和成方运用的经验直接进行组方形成，或者改变已知中药组方的主要药味形成的中药组合物。加减方具体包括3种创新方式：一种为单个方剂药味的加减，即在单个已公开方剂的基础上进行药味的加减；另一种为药味不变，仅药量加减，即在已公开方剂药味不变的情况下，仅药量加减；还有一种为多个已公开方剂的重新组合。上述方式在符合专利法新颖性、创造性、实用性的情况下，均可被授予专利权。药效物质相关的创新主题主要包括：有效单体、有效部位、有效部位群、单味药物提取物、复方药物提取物、各种有效物质的组合物。上述主题类型均是根据上述中药复方运用化学方法进行提取、分离所得的物质种类予以划分。另外，新复方制剂、已知产品的新剂型、包衣或辅料改进所得制剂、中西药复方制剂均是针对上述中药复方或者药效物质进一步根据相关标准、为更好的进行防治的需要而制备的不同给药形式的药品品种。2连花清瘟方创新实证分析

2.1连花清瘟方的创新来源

连花清瘟方的组方以汉代张仲景《伤寒论》的麻杏石甘汤和清代吴鞠通《温病条辨》银翘散为基础方，并汲取明代吴又可《瘟疫论》治疫证用大黄的经验，最后配伍红景天、绵马贯众、板蓝根、广藿香、鱼腥草，体现了经典方合方应用的组方特色。全方由连翘、金银花、炙麻黄、绵马贯众、板蓝根、石膏、薄荷脑、红景天、广藿香、鱼腥草、大黄、炒苦杏仁、甘草组成，其组方原则是：以连翘为君药，外疏肌表、内清郁热；以金银花为臣药，助连翘清热之功；以炙麻黄为臣药，宣肺疏表，宣畅肺络；以绵马贯众、板蓝根、大黄、石膏为佐药，增加清热、抗病毒效果；以广藿香为佐药，芳香辟秽、宣畅气机、化温畅中；以红景天为佐药，益气养阴、清肺解毒；以薄荷脑为佐药，芳香开窍、疏散风热；以鱼腥草为佐药，清肺解毒、消痈排脓；以炒苦杏仁为佐药，肃肺止咳；以甘草为使药，解毒、调和诸药，见图2。可见经典名方能够作为中药创新的重要源泉，但是由于经典名方已属于现有技术，此又和专利法要求发明创造必须满足新颖性、创造性相悖。因此拟进行专利保护的中药复方如果是在经典名方的基础上进行的改进，除了可以申请外围专利外，则一般需要在组方加减变化上下功夫，且根据中药类专利审查要求通常还需要得到药效学实验的支持。连花清瘟方作为已经被授予专利权的中药复方，从可授予专利权的角度来看，组方中的药味可以分为2类：一类为吸纳的基础方中的药味，主要为麻杏石甘汤的4味药，银翘散中的3味药，以及瘟疫论中提到的常用药大黄；另一类为增加的5味药。虽然连花清瘟方中吸纳的8味药药名与基础方中的名称相同或同类，但各味药在连花清瘟方中的处方地位及用量皆不同。在专利审查中，如果现有技术无法给出麻杏石甘汤与银翘散合方后需要对药材种类及用量进行选择或调整来更好抗SARS病毒的技术启示；而且现有技术也未给出增加上述五味药能够增强其抗SARS病毒效果的技术启示，若无其它缺陷，则该专利可被授予专利权。经检索查证，连花清瘟方的第一件基础专利（专利号.5，授权公告号CNC）在无审查意见的情况下直接被授予了专利权。

2.2创新时机与时间分布

通过检索发现，目前在中国境内与连花清瘟方相关的专利申请有56件。连花清瘟方的首件专利申请诞生于3年非典时期，之后除在4—6年、年未申请相关专利外，每年均有相关专利申请。其中在9年甲型H1N1流感疫情、—年MERS疫情（中东呼吸综合征）的前后年份里专利申请出现一定幅度的增长，提示公共卫生事件可能会促进老药的进一步研发创新，启示研发主体要能够识别和抓住契机开展药物的研发创新，同时也启示研发主体要重视药物相关研究的连续性。

2.3创新主体及其技术主题分布

从连花清瘟方相关专利申请人分布可以看出，连花清瘟方相关专利的主要创新主体为以岭药业旗下的相关企业，相关专利申请数量约占95%，而山东省分析测试中心、郑州智拓生物科技、北京森源华诚科技各有1件专利申请。从相关专利申请的技术主题来看，改进创新的方向主要集中在新用途、检测方法和制备方法等方面，其中新用途专利所占的比例最高，见图3。结合申请人、技术主题维度来看，以岭药业申请专利的技术主题主要集中在新用途、检测方法和制备方法方面，而其他申请人申请专利的技术主题主要为检测方法及非药品领域，如洁齿剂、农业肥料等，表明连花清瘟方的基础专利、核心专利主要掌握在原专利权人手中。另外除了基础专利和核心专利外，原专利权人以岭药业还针对连花清瘟方申请了大量的外围专利，表明以岭药业的专利保护意识较强，比较重视连花清瘟方的专利布局。

2.4创新技术路线和专利布局分析

连花清瘟方于3年非典时期由以岭药业首次申请专利CNC，该专利为连花清瘟方的基础专利，用于保护连花清瘟方的组方及其颗粒的制备方法，该专利完全覆盖了连花清瘟方相关药品的国家标准，但后续再无相关组方的改进，后续相关的专利申请主要针对连花清瘟方的制备方法、新用途、检测方法进行了相关专利申请。

2.4.1国内专利创新技术路线和专利布局分析

针对制备方法，以岭药业主要通过以下方式进行了创新和相应的专利布局:①针对基础专利中采用喷雾干燥方法干燥清浸膏时不容易喷雾干燥,无法开展连续的大生产的缺陷,改进了干燥工艺,采用真空干燥法克服上述缺陷(参见CNB);②为了富集有效成分,去除无效杂质,进一步优化基础专利中水提液的过滤步骤,采用无机陶瓷膜过滤水提液实现上述目的(参见CNB);③针对基础专利中采用薄荷脑加入乙醇溶解后喷入制粒细粉,后续在储存过程中易挥发影响产品质量的问题,增加薄荷脑用β-环糊精将易挥发物包合,从而提高易挥发物稳定性，但由于采用β-环糊精将易挥发的中药组分进行包合可以提高易挥发物的稳定性为现有技术已披露的信息而被驳回(参见CNA及其第一次审查意见通知书);④为阐明复方的药理作用机制以及复方药物配伍规律的科学内涵,通过AB-8型号大孔树脂分离连花清瘟总浸膏,最终相继分离并鉴定了18个化合物(参见CNA)、8种化合物(参见CNA),目前此2项专利还处于审中阶段。由此可以看出,该方向的技术创新,主要是针对基础专利中的方法步骤进行了改进和优化,见图4。针对新用途，以岭药业主要围绕肺部相关疾病展开，如：支气管炎（CNB）、肺源性心脏病（CNB）、咳嗽变异性哮喘(CNB),然后向相近领域如呼吸道相关疾病、五官科疾病及其感染方向延伸，如：呼吸道感染(CNA)、百日咳(CNA)、鼻窦炎（CNB）、急性咽炎（CNB）、小儿反复呼吸道感染(CNB)、失音症(CNB)等。进一步针对不同病原体引起的感染,以岭药业在不同病原体方面也进行了较为深入的布局,覆盖细菌、真菌和病毒,如细菌方面覆盖的有金黄色葡萄球菌(CNB)、抗耐药菌(CNB)、肺炎克雷伯菌(CNB)等,真菌方面覆盖的有真菌性角膜炎(CNB)等,病毒方面覆盖的有手足口病(CN)、水痘(CNB)、人禽流感(CNB)、甲型H1N1流感病毒等,见图5。除了基础专利（CNC）及上述几种主要的医药方向的创新和相应专利布局外，以岭药业及其他创新主体还在检测方法、非医药领域进行了专利申请，包括测定成分的方法、日用品方向及农业肥料方向。针对检测方法，主要通过现代技术手段，对基础专利中的组方进行指纹图谱、含量测定、采用气相或超高液相等手段对成分进行检测，见图6。

2.4.2国外专利创新技术路线和专利布局分析

除2.4.1项连花清瘟方在中国的专利布局外，上述部分专利还同时申请了国际专利。连花清瘟方虽然在国内的专利布局较早，但是对于国外的专利布局起步较晚，年才开始对连花清瘟方的专利进行了国外专利布局，由于很大一部分专利此时已经丧失了优先权，因此目前提交的国际申请主要为有中国专利优先权的专利，专利保护的主题为制备方法及检测方法，并不涉及基础专利及产品专利，见图7。另外从专利申请的法律状态来看，仅有WOA1专利进入了韩国、欧洲、加拿大等国家或地区，其余专利申请仍然处于国际阶段。3结论与建议

3.1连花清瘟方创新和专利布局特点

由前文相关数据分析可知，连花清瘟方的创新和专利布局有以下几个特点。

3.1.1创新来源

连花清瘟方是在非典疫情爆发时提出的抗SARS的防治药方；其组方创新来源取自中国古典名方麻杏石甘汤全方、银翘散中主要药味，结合《瘟疫论》治疫用大黄的经验，并配伍红景天、绵马贯众、板蓝根、广藿香、鱼腥草，体现了中医用药理念及习惯。从可授予专利权的角度，连花清瘟方改变了经典名方中各药味的处方地位及用量，且在增加5味药的情况下增强了抗SARS病毒的效果，具有较高的创造性，可被授予专利权。

3.1.2时机与时间

非典疫情暴发于2年12月，3年5月以岭药业迅速作出反应，研发出连花清瘟胶囊，并迅速以抗非典中成药处方药身份进入国家新药快速通道，于4年5月获得国药准字号。与此同时，以岭药业在3年7月即申请了连花清瘟方的第一件专利，也是连花清瘟方相关专利布局中最为重要的基础专利。其后，连花清瘟方定位为非处方感冒用药，被广泛使用，在此基础上，连花清瘟方结合其应用于时疫、呼吸道疾病的特点，在非典之后的多次呼吸道疾病流行时，迅速组织研究对相关疾病的治疗效果，从而多次改进创新，申请了多件连花清瘟方的第二用途专利。

3.1.3创新主体

目前围绕连花清瘟方进行专利布局的创新主体主要为以岭药业旗下公司，包括北京以岭药业、河北以岭医药研究院、石家庄以岭药业，另外还有其它创新主体也开始参与到连花清瘟方的改进创新之中。

3.1.4创新技术路线

连花清瘟方的创新技术路线主要以组方及颗粒制备方法为首选，其后以相关工艺改进、新用途、检测方法为主要改进路线，进行改进创新。

3.1.5相应的专利布局

以组方及其制备方法的基础专利保护范围完全覆盖了上市药品，保护范围适当，较好的保障了上市药品的独占地位。以新用途做为后续申请的主要布局策略，根据后续研究及不同疫情时期的临床应用实践，如非典、禽流感、中东新型冠状病毒等，以岭药业进行了大量的用途专利布局，极大的保护了连花清瘟方的应用范围。随着现代技术手段的进步，不断适时优化制备工艺及检测方法，为用现代科学的语言诠释连花清瘟方的作用机制及科学内涵奠定了坚实的基础。以国内专利申请为优先权进行了国际申请，扩大了专利保护的地域范围。

3.2连花清瘟方后续创新和专利布局的可改进之处

虽然连花清瘟方在创新和专利布局方面具有上述特点，但仍有以下问题存在进一步改进的空间。连花清瘟方相关的药品有3种规格，分别为连花清瘟胶囊、连花清瘟片、连花清瘟颗粒，其中仅有连花清瘟胶囊入选中药保护品种，不过该中药保护品种面临即将到期的问题（保护起始日-09-06，保护终止日-09-06），虽然期满后可延迟7年，但仅能延长1次。如果后续不能继续受到中药保护品种保护，则连花清瘟胶囊仅能凭借专利保护维护其独占的市场地位。而关于连花清瘟胶囊的基础专利仅有1件，申请号为.5，授权公告号为CNC，申请日为3-07-01，因此该基础专利也面临到期的问题，再加上基础专利后续无相关产品专利延续申请，则将为连花清瘟胶囊如何继续保持独占市场地位带来挑战。虽然以岭药业针对连花清瘟方的专利在中药复方、制备方法、用途、检测方法等多个方向进行了专利布局，但上述布局仍尚未形成严密的专利保护网，见图8，主要的问题体现在：①基础专利申请较早，面临到期，后续未通过基础专利的改进创新，延长产品专利申请期限；②用途专利数量虽然较多，但由于专利申请时机等原因有导致专利被驳回的风险；③未通过合理的专利布局策略，针对基础专利的组方进行有效保护，有被别人通过增减药味，进行专利申请的风险，如CNB专利通过在连花清瘟方的基础上增加黄芪、白头翁、桔梗3味药、改变剂量用于保护一种治疗病毒性感冒的中药组合物，该专利已获得授权。而在CNA专利中通过在连花清瘟方的基础上增加知母、地黄、石菖蒲、芦根、蒲公英、苦地丁、半边莲、郁金、荆芥穗、防风、柴胡、紫苏叶、葛根、桔梗、白芷用于保护一种清瘟抗病毒中药组合物，目前该专利还在实质审查阶段；CNA通过减少药味薄荷、红景天，增加蟾酥、牛黄、龟甲、川芎、冰片、丹参六味中药材，用于保护一种治疗家禽病毒性疾病的中药；CNA通过减少板蓝根、石膏2味药，增加蒲公英、防风、天仙子、苏子叶、木香、半夏、麦芽七味中药材，用于保护一种用于治疗流行性感冒的中药；④不重视连花清瘟方非医药领域的专利申请，有可能被他人在非医药领域通过改进创新申请专利，如CNA专利中已将连花清瘟胶囊中药渣在农业肥料中进行了应用，CNA专利中已将连花清瘟胶囊应用于制备多功能牙膏；⑤部分专利中实验数据存在简单、未充分提供实验数据证明的情况，在国际专利申请中，有可能受到其他国家专利审查制度的考验；⑥虽然已经有国际专利申请，但当前的国际申请均是以国内专利为优先权，且各个国家的专利保护制度的差异，国际专利的保护恐受到限制和影响；另外国际专利申请活动启动较晚，导致国内大部分专利丧失了优先权申请的时机，导致国际申请的专利保护主题较为单一，难以形成有效的专利保护网。

3.3对连花清瘟方后续创新和专利工作的建议

基于连花清瘟具有较好的抗冠状病毒作用，以及结合上述连花清瘟方创新和专利布局的实证分析，建议在后续改进创新时可以从以下几个方面进一步深入研究：①针对连花清瘟中药复方进行方剂的优化，围绕原方剂研究加减方的药理活性，探究可专利性及保护的必要性；②针对连花清瘟方的药效物质进行研究，通过提高药效物质的纯度，以提高产品的疗效；③通过优化制备工艺，去除杂质，降低药物的毒副作用；④通过剂型改进创新，延长药物的半衰期，或者通过剂型改良扩大临床适用的范围；⑤根据现有科学技术手段优化检测方法，努力将专利技术融入药品的质量标准，以提高药品生产的准入门槛；⑥针对药品可能延伸的用途，系统梳理，并结合适当的专利申请策略，适时进行专利申请布局，以免影响专利的授权前景。4连花清瘟方对中药复方创新和专利布局策略的启示通过对连花清瘟方创新和专利布局策略进行分析，可以得出以下对中药复方创新和专利工作的几点启示。中药复方的创新，需要以认识中药传统知识本质为基础，对我国的经典古方、临床经验做好基础性专利保护。在基础性专利保护的同时，应紧扣中药传统知识向中药产品转化的需要，基于基础专利进行改进创新并建立全方位的外围专利网。其中，围绕制备工艺的绿色可持续发展和保证中药高质量发展的检测方法进行有效改进创新，是值得提倡的路径。在中药创新发展的过程中，可以参照本研究提出的中药创新技术体系，采用合理的技术路线随时间的推移来开展研发工作，有利于构建相对合理的技术布局和相应的专利布局。中药创新不是一日之功，要成为中药的创新主体是具有一定准入门槛的，需要具有必要的知识积累并在基础研究和临床应用上不断深入。其中，作为领先的创新主体建议根据自身的市场竞争及专利地位选择通过必要的外部合作，更快取得所需技术和能力，抑或依靠专利限制或打击竞争对手，抑或实现专利实力的原始积累，提前做好全球专利布局；作为跟随型的创新主体，建议选择好对标企业，充分利用全球专利信息数据对其进行长期跟踪，还可在外围专利方面储备一些专利，有望在外围关键环节实现赶超。结合发生的公共卫生事件，识别和抓住契机，通过对中医药的传统知识进行改进创新，是中药创新的一种有效方式，而在疫情爆发的紧急情形下，从我国传统的中医药知识中寻找应对手段，尤其是通过对中药复方的研究，开发出具有自主知识产权的新药，以发展中医药并突出其特色，不失为一条可行的道路。

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文字来源

《中国中药杂志》网络首发日期:-11-02、"中药大品种联盟"