摘要：自新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情暴发以来，国家卫生健康委员会及各地相关单位陆续发布多个诊疗方案，其中重症期治疗推荐方剂中黄连解毒汤的中医证侯与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试运行第七版）》中重型气营两燔证相应，可用于治疗气营两燔证。气营两燔证津液营阴耗损、正不敌邪，气营热毒炽盛，黄连解毒汤清热解毒，可通过祛邪达到扶正护阴的治疗目的。现代药理研究表明黄连解毒汤在治疗COVID-19重型气营两燔证中具有潜在的抗炎解热、抗病毒、抗氧化、调节机体免疫力、保护脏器组织等作用。通过对COVID-19重型气营两燔证的病机演变、黄连解毒汤的方证关系及现代药理作用进行梳理，分析黄连解毒汤治疗重型气营两燔证的中医方证关系及现代药理学基础，以期为黄连解毒汤用于COVID-19重型气营两燔证的有效治疗提供依据。

新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease，COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的传染性疾病，临床以发热（87.9%）、咳嗽（67.7%）为主，少数患者有腹泻（3.7%）、呕吐（5%）等症，可分为轻型、普通型、重型和危重型[1]，轻者可无明显表现[2]，重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等[3]。免疫细胞过度活化、细胞因子风暴、过度氧化应激可能是COVID-19等疾病引起急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克及多器官功能衰竭并导致死亡的共同病理生理基础[4]。

COVID-19属于中医“疫病”范畴，病因为感受“疫戾”之气[3]，核心病机主要为“湿、毒”。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中首次提出了中医治疗的方案[5]，并逐步更新至第七版。第四版[6]与第五版[7]中将COVID-19分为医学观察期与临床治疗期，后者又分为初期、中期、重症期与恢复期，对应症型分别为寒湿郁肺、疫毒闭肺、内闭外脱、肺脾气虚。在此基础上，第六版[8]与第七版[3]进一步将临床治疗期分为轻型、普通型、重型、危重型及恢复期。轻型寒湿郁肺或湿热蕴肺，普通型湿毒郁肺证或寒湿阻肺证，重型疫毒闭肺或气营两燔，危重型内闭外脱，恢复期肺脾气虚或气阴两虚。邹璐等[9]对24个省、市、自治区发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中相关中医药内容进行分析，其中重症、危重症17种中药方剂、13种中成药及25种未命名处方中，黄连解毒汤出现频次为9次；王传池等[10]对年2月19日之前发布的33个COVID-19中医药诊疗方案（包括１个国家方案、32个地区方案）的65种中成药进行统计分析，黄连解毒汤出现频次为6次，皆为重症期治疗使用。黄连解毒汤为清热解毒代表方，证见大热烦躁、口燥咽干、目赤睛痛、错语不眠；或热病吐血、衄血、便血，甚或发斑；身热下利、湿热黄疸；外科疮疡疔毒、小便黄赤、舌红苔黄、脉数有力，与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试运行第七版）》[3]中气营两燔证相应，可用于治疗COVID-19重型气营两燔证。临床COVID-19患者出现大热烦渴、四肢抽搐、谑语神昏等症状多为气营两燔大热之证[11]，多涉及机体免疫功能、应激反应、病理形态等方面变化。

目前COVID-19的治疗主要是采用中西医结合的对症治疗，黄连解毒汤具有抗病毒、抑菌、抗毒素、调节机体免疫力、下调炎症因子水平等作用，临床可配合抗生素辅助治疗COVID-19重症患者，减少继发感染，间接减少危重症及病死率[12]。本文通过对气营两燔证病机演变、黄连解毒汤的方证关系及现代药理作用进行梳理，探讨黄连解毒汤治疗重型气营两燔证的中医方证关系及现代药理学基础，以期为黄连解毒汤用于COVID-19重型气营两燔证的治疗提供依据。

1黄连解毒汤治疗COVID-19重型气营两燔证中医方证关系

1.1COVID-19重型气营两燔证的病机演变

COVID-19病位初期在上焦膜原，并耗伤正气，进而导致脾肺气虚或气阴两虚，重者湿邪化热、毒邪闭肺、气营两燔、内闭外脱。其中气营两燔证为温病过程中气分热毒未解、邪已深入营分出现的气分、营分热毒俱盛之证，形成的原始动因是温邪化火、火毒炽盛，病理基础是津液营阴耗损、正不敌邪。其病机演变分为3个阶段，初起邪热化火，气分热毒炽盛阳明，继之气热炽盛，邪初入营，最终气营邪热俱炽。COVID-19重型气营两燔证患者的核心病机为疫毒化热而蕴结于气营之分，多出现大热烦渴，或四肢抽搐、谑语神昏等症状[13]，多服用气血两清、清热解毒、凉血泻火药物。

1.2黄连解毒汤治疗气营两燔证方证关系

黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成，泄火解毒，主治实热火毒之证、三焦热盛。方中黄连泻心火为君，因心主神明，火主于心，兼泻中焦之火；黄芩为臣，清上焦之火；黄柏为佐，泻下焦之火；栀子为使，通泻三焦，导热下行。诸药配伍，上下俱清，三焦兼顾，共奏泻火解毒之功，治疗外感病邪气入里化火之实热证。

如图1所示，气营两燔证津液营阴耗损、正不敌邪，气营热毒炽盛。黄连解毒汤清热解毒，方证对应，可通过祛邪达到扶正护阴的目的，辨证治疗气营两燔证。

2黄连解毒汤治疗COVID-19重型气营两燔证的药理研究进展

从现代医学角度而言[14]，病毒的大量繁殖与释放、机体免疫功能的相应亢进及应激反应加强是气营两燔证阳明热毒亢盛、正邪剧争的物质基础。从病理形态角度而言，气营两燔证以脏器的功能障碍与实质损害并见为特点。邹本良等[15]发现临床COVID-19重型气营两燔证患者炎症指标明显升高；淋巴细胞计数或百分比降低；肺CT表现加重，磨玻璃影面积扩大或双肺弥漫性病变，或出现肺实变，甚至呈“白肺”表现。目前认为病情加重的原因主要是细胞因子风暴[16]。Wei等[17]对33例COVID-19患者血液30项免疫学指标进行全面分析，发现SARS-CoV-2感染后迅速激活病原性T细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素-6（IL-6）等因子。GM-CSF进一步激活CD14+、CD16+炎症性单核细胞，产生大量的IL-6和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致肺部和其他器官严重的免疫损伤。当机体被病毒感染产生了失控的过激反应时，过度的免疫反应导致炎性细胞在病灶部位大量积聚，分泌大量炎症因子导致免疫应答过度继续放大引起肝损伤[18]。机体为了维持生存和内环境的稳定，会通过启动神经体液等一系列的负反馈机制，诱导免疫细胞凋亡、抑制免疫细胞功能，减少致炎细胞因子释放，增加抗炎细胞因子释放[19-20]。黄连解毒汤及其活性成分具有抗病毒、解热抗炎、抗氧化、抗菌、提高免疫、组织保护等药理作用，可在COVID-19重型气营两燔证的治疗过程中发挥潜在作用。

2.1抗病毒作用

黄连解毒汤组成药物黄芩对机体细胞具有良好的保护作用，且抑制病毒效果显著[21]。黄芩苷在体外可有效抑制法氏囊病病毒（IBDV）对鸡胚成纤维细胞DF1的感染，其抗病毒机制可能是干扰病毒复制[22]。黄芩苷可抑制流感病毒，降低甲型流感病毒感染的BALB/c小鼠的死亡率[23]。云云等[24]发现黄芩苷可抑制Toll样受体4（TLR4）介导的信号转导通路，发挥抑制呼吸道合胞病毒感染的作用。姚干等[25]研究发现黄芩配伍栀子可有效提高感染甲、乙型流感病毒小鼠的存活率。黄连可对抗多种病毒，如流感病毒、单纯疱疹病毒等[26]。黄连可在抑制肺癌A细胞中流感病毒mRNA表达水平的同时，减少炎症反应，并显著增加Th1/Th2和Th17/Treg值[27]，其主要成分小檗碱能够减少肠道黏膜炎症和损伤，抑制流感病毒的RNA复制[28-29]。

2.2解热抗炎作用

付晓春等[30]和陈红等[31]研究发现黄连解毒汤可降低肿瘤坏死因子-α、IL-1β的水平，减少核转录因子-κB（NF-κB）的活化，抑制炎症因子表达，减轻炎症反应，降低内生致热源而发挥解热作用。黄连解毒汤含药血清可抑制非致炎状态下中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，抑制致炎因子诱导的中性粒细胞与血管内皮细胞黏附作用，从而产生抗炎效果[32]。黄连解毒汤中有效成分小檗碱能够有效抑制急、慢性炎症反应[33]，缓解二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，抑制由角叉菜胶引起的大鼠足趾胀痛、慢性棉球肉芽肿[34]。方中黄芩可抑制炎症因子生成、抑制炎症因子与相应受体结合[35]。王丽[36]以药动学-药效学结合的方法评价黄连碱对大鼠炎性发热模型解热作用的量效关系及作用时间窗，通过函数计算发现黄连碱具有解热效果好、效价高、消除速度快、体内分布小的特点。

2.3免疫调节作用

杨文军等[37]研究发现，黄连解毒汤可提高2型糖尿病大鼠脾质量、脾指数，提高CD4+/CD8+值，调节辅助性T细胞和毒性T细胞的比值，使该细胞亚群趋向于平衡，恢复细胞免疫的功能。受到甲醛吸入损伤的小鼠ip给予黄芩注射液后，小鼠吞噬指数、体质量、淋巴细胞转换率等相关指标均明显高于模型组，表明黄芩具有增强机体免疫力的作用[38]。

2.4抗菌作用

黄连解毒汤对多种呼吸道及消化道常见致病菌有抑制作用[39]。朱小明等[40]发现黄连解毒汤可使体外培养的铜绿假单胞菌未形成被膜，黏液质分泌减少，菌体形态清晰，菌数减少。曾雪花等[41]采用连续倍比试管稀释法和琼脂扩散法测定黄连解毒汤的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）。黄连解毒汤在体外对副溶血弧菌及金黄色葡萄球菌有显著的抗菌活性，对白念珠菌具有良好的抑菌作用，与化学药联合应用时体现出协同性[42]。黄连具有广谱抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、白喉杆菌、肺炎双球菌等革兰阳性菌和大肠杆菌、霍乱弧菌、伤寒杆菌、结核杆菌、肺炎克雷伯氏菌、淋球菌等革兰阴性菌，以及红色毛藓菌、白色念珠菌等真菌敏感[43-44]。方中有效成分黄芩苷具有广谱的抗菌效果，对多种革兰阳性菌、阴性菌的生长均有抑制作用，如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、李斯特菌、流感嗜血杆菌等[45]。

2.5抗氧化作用

黄连解毒汤的抗氧化作用主要与多羟基黄酮苷相关[39]。研究表明，黄连解毒汤能够降低胰岛素抵抗模型大鼠缺血再灌注心肌细胞中丙二醛（MDA）水平，促进超氧化物歧化酶（SOD）的表达，减轻心肌细胞脂质过氧化反应程度，提高心肌细胞清除氧自由基的能力，从而发挥抗氧化作用[46]。吴彦等[47]通过对正常SD大鼠进行无菌自然干燥血凝块颈总动脉注射建立多发性脑梗塞（MCI）模型，给药黄连解毒汤，并观察给药前后大鼠脑组织MDA、SOD、铜锌超氧化物歧化酶（Cu-Zn-SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽S转移酶（GSH-ST）、过氧化氢酶（CAT）的变化，结果显示给药后模型大鼠脑匀浆SOD、Cu-Zn-SOD、CAT、GSH-Px和GSH-ST活性升高；MDA、乳酸脱氢酶（LD）含量降低，提示黄连解毒汤对MCI大鼠脑脂质过氧化损伤有显著保护作用。

2.6组织保护作用

2.6.1改善肺损伤黄连解毒汤能够明显改善脓毒症小鼠的肺损伤，且该保护作用可能是通过调控TLR4介导的炎症反应通路来实现的[48]。有研究表明黄连解毒汤所含成分汉黄芩素能够减轻炎性细胞的肺组织浸润，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-10产生[16,49]。万巧凤等[50]将不同剂量黄芩苷给予经流感病毒亚甲型鼠肺适应株A/FM/1/47（H1N1）感染的小鼠后，发现其肺组织炎症病理损伤得以改善，TNF-α、IL-1β水平降低。王彪等[51]发现野黄芩素能降低肺损伤大鼠血浆中TNF-α和IL-6水平，促进IL-10表达。黄芩苷预处理可显著降低脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤的发生率，减少中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞总数，降低炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β及MDA生成，并通过介导核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信号通路，恢复抗氧化酶SOD和CAT活性[52]，并可改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠肺组织中促炎与抗炎因子的平衡，保护肺功能[53]。

2.6.2改善肝损伤魏丹丹[54]采用硫代乙酰胺注射或胆管结扎的方式制备2种急性胆汁淤积性肝损伤模型，ig给予黄连解毒汤并观察其对肝损伤的保护作用。结果表明黄连解毒汤能够缓解大鼠的代谢失调，恢复硫代乙酰胺模型中受阻的尿素循环及胆管结扎模型中的能量危机（受阻的三羧酸循环及支链氨基酸氧化），对肝脏具有保护作用。方中黄柏能够发挥肝保护作用，减轻肝毒性模型大鼠肝组织细胞损伤，防止纤维化和脂肪变性，同时提高肝脏内GSH水平和降低MDA活性，减轻黄药子引起的肝细胞膜脂质过氧化损伤，提高肝细胞存活率，增强机体抗氧化能力[55]。京尼平苷对正常小鼠肝微粒体内细胞色素P-2E1具有明显的抑制作用[56]。藏红花酸对有毒物质引起的早期急性肝损害有预防作用[57]。

如图2所示，黄连解毒汤可通过下调促炎介质TNF-α、IL-6及抗炎介质IL-1等水平，在治疗COVID-19重型气营两燔证中发挥抗病毒、抗炎解热、抗氧化、调节免疫、抑菌、保护组织等药理作用，降低COVID-19重型转向危重型的风险。

3讨论

COVID-19传染性强，传播速度快，截至年4月5日，已波及个国家，确诊人数超过万，其中轻型和普通型患者为多数，但轻症患者一旦转变为重症，易引起其他并发症，导致死亡，严重威胁着人们的健康和生命。医院通过比较普通型、重型和危重型3组患者血清中炎症相关细胞因子及其他反映病情变化标志物的表达水平，发现重型和危重型患者血清中IL-2R、IL-6等炎症因子水平高于普通型患者，其与病情严重程度有明显的相关性[58]。气营两燔证从现代医学角度多涉及机体免疫功能、应激反应、微循环及病理形态等方面变化，患者多出现发热、炎症、脏器组织受损等情况。现阶段对于COVID-19重型患者的治疗方式主要是对症治疗，包括减轻炎症反应，提高患者免疫力，减轻患者乏力、发热、咳嗽等症状，保护受损脏器（肺脏、肝脏等），控制继发细菌感染等[59]，临床多使用糖皮质激素类药物作为炎症的治疗药物，但激素类药物的疗效和安全性存在较大争议。黄连解毒汤具有明显的解热抗炎、抗菌和免疫调节的作用，可有效缓解激素类药物的免疫抑制作用，抑制COVID-19并发的细菌感染，提升机体免疫力，保护受损脏器，有效辅助治疗COVID-19气营两燔证重型患者。

从中医角度来讲，COVID-19重型气营两燔证的病机为疫毒化热而蕴结于气营之分（图3）。疫毒与正气剧烈交争，继发之热可壅遏于内，炼液成痰，

痰热闭阻心包，则见神昏、烦躁；热毒波及营血，则见大热烦渴、喘憋气促、谵语神昏、视物错瞀、吐血衄血等症[60]。重症患者正虚邪实，热毒陷肺，邪入营血、逆传心包、肺气将绝、心阳衰微，气不摄津血而外溢，黄连解毒汤泻火解毒，为治火热亢盛，津液未伤的要方，可通过祛邪达到治疗COVID-19重型气营两燔证的目的。在临床应用时要辨证论治，分清主次，做到“扶正不致留邪，祛邪不致伤正”。在使用黄连解毒汤治疗时，要注重中西医并重，患者要积极锻炼，巩固体质，提高自身免疫力。但需注意的是，黄连解毒汤属于苦寒药物，用之不当，易致失误。久服或过量服用易伤脾胃[61]，因此在治疗时，应结合实际，辨证施治，严格遵循中医辨证施治原则合理用药。

参考文献（略）

来源：郭欣，孙蓉．黄连解毒汤治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重型气营两燔证的中医方证关系及药理研究进展[J].中草药,,51(11):-.

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